Detektiver i DNA-et

I 1995 ble helsevesenet kontaktet av en person med symptomer på arvelig tarmkreft. Siden da har forskerne søkt seg gjennom 60 000 ulike genvarianter i 14 500 gener. Endelig, 20 år senere, er én kreftfremkallende genfeil funnet.

Stipendiat Maren Hansen ved Institutt for laboratoriemedisin, barn og kvinnesykdommer ved NTNU er en av de som har jobbet med denne familien.

– Denne pasienten hadde symptomer som indikerte at det kunne være noe arvelig, og flere i familien hadde samme symptomer. Av de individene vi har kartlagt er mange syke, og vi ser at det er syke personer i hver eneste generasjon, sier hun.

Dette gjorde at forskerne var ganske sikre på at det var en genfeil i ett gen som gjorde familien syk. Problemet var å finne hvilket gen, og et forskningsprosjekt ble startet.

Gammel teknologi førte ingen veier

Til tross for futuristisk navn er ikke sekvensering av gener noe nytt. Hele 30 år tilbake i tid har man brukt noe kalt Sanger-sekvensering. Det var også den som først ble benyttet på denne familien i 2002, men man fant ikke noe i familiens gener som var kjent for å gi tarmkreft.

– Når man sekvenserer, finner man rekkefølgen av byggesteiner i DNA, som er A, C, T, G. Og så leter du etter feil i rekkefølgen, som da er mutasjoner eller genvarianter, sier hun. Den tidligere metoden har ikke vært effektiv nok og er veldig dyr.

– Med den kan man bare sekvensere ett og ett gen, eller noen få gener av gangen. Men nå har vi en ny metode som gjør at du kan sekvensere hele genomet om så bare på noen dager, sier Hansen.

Tusenvis av feil

Den nye metoden kalles genomsekvensering, og har åpnet for nye muligheter.

–Det er ulike måter å gjøre det på, men ved denne studien sekvenserte vi alle deler av DNA-et som kodet for proteiner. Det utgjør ca 1 - 2 prosent av genomet, og det er der det er mest sannsynlig å finne noe som gir sykdom, sier Hansen.

Å finne feil er ikke nok for å finne sykdomsgenet. Til det er genvariantene alt for mange.

– Når du gjør dette vil du finne flere tusen sånne genfeil. De fleste er nøytrale, og gir ikke sykdom, men noen av dem vil det. Det er de vi leter etter, de mutasjonene som gir alvorlig sykdom, sier hun.

Teknologien er ikke helt ny, og kom allerede i 2005.

– Det har bare videreutviklet seg og blitt bedre og bedre med årene. Det har vært brukt mye i forskning, men nå er den validert og testet nok til å kunne brukes i diagnostikk også, sier hun.

Fant synderen

Hos den syke familien ble prøver samlet inn fra både syke og friske, og genomsekvensering ble gjennomført.

– Vi fant over 60 000 ulike genvarianter i 14 500 gener, men visste ikke hvilken av dem som gjør familiemedlemmene syke. Da må man bruke filtreringsmetoder, sier Hansen. Genvarianter som er vanlige i befolkningen filtreres vekk, det er ikke disse som er sannsynlige å føre til arvelig sykdom i én enkelt familie. Mutasjonen de lette etter måtte også finnes hos alle de syke, men ikke hos de friske.

– Etter mange slike filtreringssteg satt vi til slutt igjen med én kandidat, som også viste seg å være den genfeilen som ga den sykdommen, sier hun.

Etableres i diagnostikken

Det er ikke bare denne ene familien som skal få dra nytte av den nye genteknologien. Alle familier der man ser det ligger noe arvelig, men ikke klarer å finne riktig genfeil er aktuelle kandidater. Det vil utgjøre cirka 700-1000 pasienter i året.

– Vi jobber med å få den etablert i diagnostikken nå. Pasientene vil først analyseres av et panel, hvor cirka 100 gener relatert til arvelig kreft sekvenseres. Finner vi ikke noe der vil de få genomsekvensering i stedet, hvis vi har store nok familier å gå ut fra, sier Hansen.

En fullstendig genomsekvensering er ressurskrevende. Det koster fortsatt en del å utføre analysen.

– Prisen går ned, men det er fortsatt for dyrt til å tilbys alle sammen. Den gjør krav på personalets tid, og i tillegg trenger man bioinformatikere, som ikke har vært så vanlig å ha i helsevesenet fram til nå, sier Hansen.

Det er bioinformatikerne som utvikler programvare benyttet i denne typen analyse, og som behandler de store mengdene data som samles inn.

– For å få et oppsett som er bra nok til å brukes i diagnostikken så er det ganske mye jobb, så det er det vi jobber med. Det kreves en del validering før man tar den i bruk i diagnostikken. Vi håper vi skal ha det ferdig etter nyttår, sier hun.

Frikjenner friske

Å sette den nye genomsekvenseringen ut i praksis kan føre til at flere saker oppklares.

– Det er mange vi har jobbet med hvor vi ikke finner noen ting. Vi finner ikke noe i de genene som har vært kjent for å gi kreft, og det blir liggende i skuffa, sier Hansen.

Disse sakene håper forskerne nå å kunne oppklare, slik at flere skal kunne få en diagnose.

– Det er ikke slik at disse pasientene ikke blir ivaretatt. De får de rette kontrollene selv om vi ikke har funnet årsaken. Når man finner den kan de derimot få et mer skreddersydd kontrollopplegg, for man vet akkurat hva som feiler dem, sier hun.

Hvis forskere finner genfeilen som gjør en familie syk, vil man kunne skille ut familiemedlemmene med økt risiko for kreft. Er feilen ukjent vil alle i familien bli tilbudt et kontrollopplegg.

– Finner vi genfeilen kan ressursen fokuseres på de som virkelig trenger det, og de som ikke har genfeilen slipper kontroller og den bekymringen. De har ikke større risiko for kreft enn folk generelt, sier hun.